Método de edição genômica corrige mutações sem modificar estrutura do DNA

Cientistas do MIT criam um método de edição genômica que corrige mutações sem modificar a estrutura do DNA e que atua sobre a maior parte das variantes associadas a doenças genéticas

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postado em 26/10/2017 06:00 / atualizado em 26/10/2017 10:08


Responsável pela identidade de cada ser vivo, o DNA é como uma sopa de letrinhas: suas bases são formadas pelas moléculas A, T , G e C, que se combinam em pares, nas sequências AT-CG-AT e TA-GC-TA, para que a receita dê certo. Às vezes, porém, uma troca acidental dos ingredientes compromete o processo, e o resultado são perigosas mutações que estão por trás de todas as doenças genéticas que se tem notícia. Hoje, são conhecidas 50 mil variantes do DNA humano associadas a enfermidades, e 32 mil delas acontecem quando um único par de letras fica fora do lugar correto.

 

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Há tempos, cientistas buscam ferramentas para desfazer essa troca, e a mais bem-sucedida delas é a técnica de edição do genoma Crisp-cas9. Essa tecnologia, porém, tem algumas limitações, incluindo o fato de que, como uma tesoura afiada, ela corta a estrutura de dupla hélice do DNA. Agora, cientistas do Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) deram um passo adiante nessa linha de pesquisa e anunciaram um novo maquinário biológico de edição do DNA, batizado de Editor de Base de Adenina (ABE, na sigla em inglês), que consegue trabalhar apenas no par de base deficiente, sem atingir o restante da estrutura do genoma, nem deixar lixo para trás.

“Se o Crips-cas9 é uma tesoura molecular, os editores de base são como lápis. Para algumas tarefas, tesouras são a melhor ferramenta. Mas, para muitas outras, precisamos de lápis”, comparou David Liu, do Instituto Hughes Hower do MIT, que conduziu a investigação, em uma teleconferência de imprensa. A ideia é que, no futuro, seja possível corrigir, no embrião, mutações pontuais — que envolvem em um único tipo de par — responsáveis por doenças graves.

O editor de bases é o avanço de um trabalho apresentado no ano passado pela mesma equipe de cientistas, que conseguiram converter o par CG em TA. Essa tecnologia foi testada por laboratórios de todo o mundo para corrigir mutações em bactérias, fungos, grãos de milho e arroz, tomates, peixes, ratos e até em embriões humanos. “Mudar um par de base CG para um TA é útil para diversas aplicações, incluindo a correção de 15% de doenças associadas a mutações pontuais”, explicou Liu.

Porém, as mutações mais comuns em todos os organismos vivos — que correspondem a 50% das variantes envolvendo pares de base — são o contrário disso: elas acontecem quando o G ocupa o lugar do A e, no seu par correspondente, o T fica no lugar do C. Para consertá-las, portanto, é preciso percorrer o caminho inverso: transformar o par AT em um GC. “O que estamos descrevendo agora é uma ferramenta de edição que trabalha justamente nessas mutações mais comuns”, disse Liu, chamando o editor ABE de “cirurgia química”. Uma grande vantagem é que, além de não destruir a estrutura do DNA, o método mantém naturalmente a ordem das letras, sem provocar mais mutações no genoma.

 

Preservação

Para fazer isso, o primeiro desafio foi encontrar um “bisturi biológico” ideal. Nas técnicas de edição genética, essa tarefa é desempenhada por enzimas, mas a equipe não encontrou nenhuma capaz de fazer a troca de AT para GC. Ficou nas mãos da pesquisadora de pós-doutorado do MIT Nicole Gaudelle a tarefa de criar uma nova enzima. “Para mim, o maior desafio de desenvolver essa ferramenta foi passar por cima da pressão psicológica: não sabíamos se o ABE seria transportado do conceito para a realidade, já que o componente-chave desse editor, a enzima, não existia naturalmente e tivemos de desenvolvê-la em laboratório”, contou Gaudelle, na teleconferência.

O trabalho foi bem-sucedido e, assim que o problema da falta de enzima se resolveu, os pesquisadores testaram a eficácia em uma linhagem de células humanas contendo mutações que causam um tipo de anemia chamado hemocromatose hereditária, que afeta uma em cada 200 pessoas no mundo. Nicole Gaudelle contou que o índice de sucesso foi de 50%, maior que os outros métodos de edição do genoma, incluindo o Crisp-cas9. Além de corrigir a troca de letras, os cientistas utilizaram a tecnologia ABE para inserir uma mutação nas células que suprime a doença e protege o indivíduo que a carrega contra enfermidades do sangue.

Apesar do entusiasmo, David Liu pediu cautela aos jornalistas. “Estamos em um estágio inicial e, atualmente, trabalhamos duro para que a tecnologia de edição de base seja traduzida em terapias para humanos. Essa tarefa ainda é árdua e precisamos responder a várias questões, como segurança, eficácia e métodos de envio do editor para o genoma antes de utilizar o ABE para ocrrigir o genoma humano. Ter uma máquina é o primeiro passo. Ainda temos todo o outro trabalho para fazer”, destacou.

Também integrante da equipe de David Liu, o geneticista Feng Zhang, do Instituto Broad, do MIT, apresentou uma ferramenta de edição de RNA, a molécula que comanda a produção das proteínas que compõem o DNA. Trata-se de uma nova versão do Crisp que repara provisoriamente e localmente o gene, sem mexer na estrutura do genoma. O método foi batizado pelos pesquisadores de Repair. Como todas as outras tecnologias do tipo, o objetivo é corrigir erros genéticos associados a doenças.

Enquanto o Crisp altera permanentemente a estrutura do genoma, o Repair conserta as mutações sem danificá-lo, pois o RNA se degrada naturalmente e é potencialmente reversível. Segundo Zhang, que também participou da teleconferência de imprensa e publicou o resultado deste estudo na revista Science, a tecnologia atua nas letras individuais do RNA (adenina, guanina, citosina e uracila), trocando a adenina pela guanina.

O cientista expliou que o Repair tem a habilidade de reverter o impacto de qualquer mutação G-A, sem alterar o restante da sequência de bases vizinhas. Diferentemente do ABE, que poderia, em tese, curar doenças genéticas, o método de Zhang, por provocar alterações de forma temporária, seria mais útil para lidar com condições celulares também passageiras, como as inflamações. “Trata-se de abordagens complementares e tenho esperança que o editor de bases do DNA e o editor do RNA, juntos, possam ter aplicações amplas para futuras pesquisas e tratamentos”, disse David Liu.

 

Universidade de Harvard/Divulgação
 

Palavra de especialista

 

“Esse trabalho representa um significativo passo na história do Crisp, com uma nova tecnologia com ampla utilidade para alterações em pares de base. Anteriormente, a edição de genoma só era possível em um número limitado de casos e, agora, poderemos alterar muito mais bases do DNA. Embora esse estudo não tenha sido feito diretamente em embriões humanos, os cientistas corrigiram um defeito genético em uma linhagem de células humanas. Essencialmente, porém, as implicações mais amplas e as questões éticas continuam as mesmas. Como sociedade, temos de nos convencer se os benefícios de editar o genoma de embriões são maiores que nossas preocupações. Também precisamos pensar na edição genética na prática clínica. Há muitos obstáculos para que isso ocorra, significando que o maior benefício dessa ferramenta seja para a área de pesquisa.”


Darren Griffin, 
professor de genética da Universidade de Kent, na Inglaterra, que não está envolvido nos estudos

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