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Ciência

Lixo extraordinário

Ao analisar a fundo uma parte até então desconhecida do genoma humano, o Projeto Encode descobre estruturas responsáveis por regular o funcionamento dos genes. Os primeiros resultados da iniciativa, que reúne centenas de pesquisadores, apontam para uma revolução no tratamento de diversas doenças

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postado em 07/09/2012 08:00 / atualizado em 07/09/2012 17:09

Nove anos atrás, quando o Projeto Genoma Humano foi finalizado, construiu-se a biblioteca da vida. Apesar de todo o entusiasmo da comunidade científica, porém, uma das constatações foi perturbadora: as prateleiras estavam quase vazias. Apenas pouco mais de 1% das 3,2 bilhões de letras que formam o DNA fabricavam proteínas, a substância essencial para o funcionamento do organismo. Os 98% restantes eram, aparentemente, inúteis. Por isso, ganharam o nome de “DNA lixo”. Desprezar a maior parte do material genético, contudo, não fazia sentido. Em 2007, um consórcio formado por 442 cientistas de 31 laboratórios — nenhum do Brasil — tirou da lixeira as sequências aparentemente não funcionais. O que se descobriu foi tão impactante quanto o sequenciamento total do genoma, finalizado em 2003.

Os primeiros resultados do Projeto Encode (abreviação, em inglês, para Enciclopédia dos Elementos do DNA) estão publicados hoje em mais de 30 artigos, distribuídos pelas revistas científicas Nature, Science, Genetic Research e Genome Biology. Os cientistas analisaram 147 diferentes tipos de células e revelaram que 80% do genoma é formado por moléculas que regulam o funcionamento genético. Elas não criam proteínas, mas dão as ordens para que os genes façam isso. “O genoma é como um painel de interruptores em uma sala cheia de luz. Exceto pelo fato de que há dezenas de lâmpadas e quase 1 milhão de interruptores”, compara Job Dekker, professor da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts e um dos pesquisadores do projeto.

Os genes, portanto, são conectados por uma rede muito mais complexa do que se imaginava, prossegue o cientista. Enquanto, no DNA funcional, as letras se combinam para formar proteínas, o chamado DNA regulatório comanda, mesmo de longe, essa ação. O trabalho da equipe de Dekker no Projeto Encode foi desenvolver uma nova tecnologia para criar um mapa detalhado dos “interruptores”, localizados dentro de diferentes tipos de células. “Nosso grupo também compilou um dicionário de instruções escritas no DNA regulatório. É como se fosse a linguagem de programação do genoma”, afirma. Esse trabalho não é aleatório. Para cada gene de cada célula existem milhares de interruptores específicos. No que se pensava ser o “lixo” do genoma, estão códigos que ajudam o DNA regulatório a comandar os genes certos. Um erro no processo pode levar ao desenvolvimento de doenças, o principal foco do Projeto Encode.

“Com esse mapa nas mãos, podemos começar a entender por que variantes genéticas podem predispor as pessoas a diversas doenças”, disse, em uma teleconferência de imprensa, Brad Bernstein, professor de patologia do Hospital Geral de Massachusetts e da Faculdade de Medicina de Harvard. O cientista lembrou que algumas mutações não estão associadas diretamente ao processo de produção das proteínas, mas surgem devido a um descontrole no mecanismo de regulação dos genes. É como se os interruptores deixassem de funcionar, fazendo com que lâmpadas, em vez de acender, fossem apagadas. “Muitas das variantes que geneticistas associaram a doenças como lúpus, Crohn, males metabólicos, colesterol alto e muito mais se localizam nessas regiões celulares que alteram a expressão dos genes”, afirmou. De acordo com Job Dekker, as descobertas do Projeto Encode também podem ajudar a entender por que algumas células parecem imortais, se reproduzindo incessantemente, o que culmina com o câncer.

Nova era
Para Mike Snyder, diretor do Centro para Genômica e Medicina Personalizada de Stanford, o Projeto Encode inaugura uma nova era na ciência, o que terá impactos importantíssimos — embora a longo prazo — para a saúde humana. “O Encode nos fornece o conhecimento que precisamos para olhar além da estrutura linear do genoma e enxergar, na verdade, como essa rede está ligada”, disse o cientista, na teleconferência organizada pela revista Nature. “Devido à forma complexa e tridimensional do nosso genoma, as sequências controladoras estão muito longe dos genes que elas regulam. Sem o Encode, nunca teríamos conseguido enxergar essas regiões.”

Ewan Birney, um dos coordenadores do projeto, lembrou, no anúncio oficial, que, sem o sistema de cooperação entre os centros de pesquisa, essas descobertas jamais seriam feitas. “Percorremos um longo caminho e coletamos uma quantidade incrível de informações, ao integrar os diferentes tipos de dados que o Projeto Encode produziu. Isso foi feito em uma escala nunca antes alcançada na biologia. Esta integração de dados foi uma das chaves para o sucesso”, afirmou.

Apesar de saber que vai demorar muito para que as novas informações se revertam em benefícios clínicos, John A. Stamatoyannopoulos, professor de genética da Universidade de Washington, está bastante animado com as perspectivas. “Os dados que conseguimos obter são fundamentais para a compreensão de como o corpo produz diferentes tipos de células e circuitos normais de genes são interrompidos em doenças. Agora, somos capazes de ler o genoma humano em um nível de detalhes sem precedentes. Pesquisadores de todo o mundo poderão usar esses recursos imediatamente para entender melhor de que maneira os genes que eles estão estudando são controlados.”

Esforço global
O Projeto Genoma Humano começou a ser discutido na década de 1980, nos Estados Unidos, e teve início em outubro de 1990, em um esforço internacional que envolveu 18 países, incluindo o Brasil. Programado inicialmente para durar 15 anos, teve os primeiros resultados publicados em 2001, quando 90% dos genes tinham sido sequenciados. Dois anos mais tarde,  em 2003, foi considerado terminado e revelou que o ser humano tem cerca 20.687 genes, com 3 bilhões
de pares de base.

Repercussão
Em notas oficiais, cientistas que participam do Projeto Encode comentam a nova era de estudos
da genética humana


“Se o Projeto Genoma foi a base da genética, o Encode é a base para a biologia. Esse é um trabalho essencial para todos que querem consertar defeitos na máquina humana”
Tim Hubbard,
pesquisador do Instituto Wellcome Sanger

“As informações fornecidas pelo Projeto Encode trazem à luz um banco de dados que vai ampliar e complementar trabalhos prévios, nos ajudando a entender o funcionamento e a regulação do genoma na saúde e nos processos que levam ao desenvolvimento de doenças”
Piero Carninci,
pesquisador do Centro de Ciência Riken Omics

“A exploração do genoma é semelhante aos nossos esforços de explorar o universo físico. Esperamos que muitas surpresas boas surjam nos futuros esforços para mapear e explorar os nossos universos pessoais genéticos”
Thomas Gingeras,
pesquisador do Laboratório Cold Spring Harbor Laboratory

“Nove em cada 10 doenças ligadas a variantes genéticas não estão relacionadas à codificação de proteínas. Longe de ser um ‘DNA lixo’, o DNA regulatório claramente trará importantes contribuições para desvendarmos os mecanismos de muitas doenças”
Mike Pazin,
diretor do projeto no Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano dos EUA

“Juntos, os estudos aumentam significativamente nosso entendimento sobre a regulação dos genes no genoma humano. Esse novo conhecimento tem um impacto muito grande no sentido de melhorar a saúde, porque muitas doenças são causadas não por defeitos nos
genes, mas por problemas
em sua regulação”
Zhiping Weng,
pesquisador da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts

“Nós descobrimos uma variedade espantosa de genes em nosso genoma, examinados em um nível de detalhe que não seria possível uma década atrás. Com o refinamento da tecnologia de sequenciamento, temos muito mais dados para explorar. Esse novo mapa, acrescentado por componentes genéticos que desconhecíamos, fornece aos pesquisadores mais caminhos para explorar, em sua busca para entender a biologia humana e as doenças”
Jennifer Harrow,
pesquisadora do Instituto Wellcome Sanger

Em busca de novas terapias

De calvície a câncer, passando por diabetes, artrite reumatoide, anemia falciforme e diferentes condições cardíacas, não são poucas as doenças que estão diretamente relacionadas a erros genéticos. Embora o Projeto Genoma tenha criado bastante expectativa quanto ao conserto desses defeitos, a tarefa não poderia ser executada conhecendo-se apenas 2% do genoma. Agora, com a descoberta dos elementos que controlam uma complexa rede que envolve o DNA funcional e os interruptores, que ligam e desligam os genes, abre-se a perspectiva de que, no futuro, seja possível tratar diversos males com a ajuda da genética.

“O conhecimento aprofundado sobre a regulação dos genes terá um impacto positivo sobre a ciência médica”, acredita Ross Hardison, pesquisador da Universidade do Estado da Pensilvânia e do Projeto Encode. Um dos estudos, por exemplo, mostrou que variantes associadas a doenças autoimunes, como lúpus e artrite reumatoide, estão localizadas em regiões que são ativas apenas nas células de defesa. Da mesma forma, variantes relacionadas ao colesterol alto e a doenças metabólicas se estabelecem em porções que só são ativadas nas células do fígado. De acordo com Hardison, isso só pode ser explicado pelo processo de regulação dos genes.

Os dados revelados pelo Projeto Encode podem, também, abrir caminhos para o sonhado tratamento personalizado, ainda não alcançado apenas com sequenciamento do genoma, que permitiu descobrir mutações associadas a doenças, mas não desvendou o mecanismo por trás desses problemas. “As doenças têm sido definidas por meio da observação dos sintomas. Mas sabemos, por exemplo, que o câncer de mama não é uma única doença; existem muitos tipos, com diversos mecanismos por trás do processo”, disse Tim Hubbard, pesquisador do Instituto Wellcome Trust Sanger, na teleconferência de imprensa organizada pela revista Nature. Ele lembrou que, apesar de se saber disso, as ferramentas ainda são limitadas. “Você dá a mesma droga para todos os pacientes, mas um terço não vai responder. Muito disso está relacionado ao genoma do indivíduo. Se você souber qual remédio funciona para cada grupo de paciente, você vai ter uma melhoria muito grande na medicina”, ressaltou.

Longo caminho
Ainda há, contudo, um longo caminho pela frente. Embora extremamente promissores para o campo das pesquisas clínicas, os resultados apresentados ontem são preliminares e os cientistas precisarão estudá-los profundamente antes que os dados tenham alguma aplicação prática. “Agora, temos um mapa da localização genômica dos interruptores, mas não temos um mapa mostrando qual interruptor controla qual gene. O que liga o interruptor? E quando ele é ligado, qual gene ou quais genes ficarão desregulados? Ter um mapa desses elementos, agora, é um objetivo crítico”, observou Brad Bernstein, professor do Hospital Geral de Massachusetts e da Faculdade de Medicina de Harvard.

Conceito em discussão

O Projeto Encode pode levar a uma redefinição da palavra gene. A maior parte das pessoas entende esse elemento como segmentos do DNA que servem como molde para a formação das proteínas, os blocos de construção das células. Agora que se sabe que a maior parte do DNA não é funcional, mas regula o funcionamento dos genes, os pesquisadores do Laboratório Cold Spring Harbor Thomas Gingeras envolvidos no projeto acreditam que esse conceito deverá mudar, para englobar também os interruptores genéticos, responsáveis por 80% do genoma, segundo os dados preliminares divulgados ontem.

Três perguntas para

Inês Barroso, pesquisadora do Instituto Wellcome  Trust Sanger do Reino Unido e dos Laboratórios de  Pesquisa Metabólica da Universidade de Cambridge

Em termos de relevância científica, a senhora acredita que o  Projeto Encode terá o mesmo peso do Projeto Genoma?
O Projeto Encode pode ser considerado como o passo seguinte na investigação do genoma humano. Enquanto o genoma nos dá informação sobre as letras presentes num livro, o Projeto Encode nos diz como e quais dessas letras formam palavras e frases, de modo que, em termos de importância, eu diria que é semelhante. É simplesmente o passo seguinte no processo de tentarmos compreender o genoma humano em maior profundidade e tentar entender como as várias partes da sequência são responsáveis por codificar genes, enquanto outras são responsáveis pela regulação deles.

Demorou algum tempo para que os dados revelados pelo  Projeto Genoma tivessem aplicação clínica. A senhora acha  que acontecerá o mesmo com o Projeto Encode?

Sim, certamente a aplicação clínica não será imediata. Esses projetos científicos são como a fundação de um edifício; demora algum tempo, vários anos, entre 10 e 15, até os resultados terem uma aplicação mais clínica.

Na sua linha de pesquisa, como os dados do Projeto Encode  poderão contribuir?

O resultado mais significativo na minha área de pesquisa é sabermos agora que a maioria do genoma tem uma função biológica, e a maior parte dessa função reside não nas porções que codificam os genes responsáveis pela formação de proteínas, mas sim na outra parte do genoma — aquela que há alguns anos chamavam de “DNA lixo”. Sendo assim, quando interpretamos os resultados de testes de associações genéticas, é importante levarmos essas regiões com função biológica em consideração, pois é possível que os SNPs (tipos de mutações genéticas) estejam influenciando, por exemplo, a regulação de genes, em vez de terem um efeito direto na sequência de proteínas.

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