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CIÊNCIA

Um gene de peso

Estudo que contou com participação de pesquisador brasileiro identifica pedaço do DNA que favorece o desenvolvimento da obesidade. A descoberta pode levar a tratamentos que combatam o acúmulo de gordura e o surgimento do diabetes

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postado em 13/03/2014 16:00 / atualizado em 13/03/2014 12:16

O DNA atua, com mais ou menos intensidade, em todos os aspectos da fisiologia humana. E a obesidade não é exceção. Aliada a maus hábitos, há uma clara contribuição genética que ajuda o ponteiro da balança a subir e ainda não foi totalmente desvendada pelos especialistas. Agora, uma equipe de pesquisa da qual participa um brasileiro apresenta um grande avanço na compreensão desse mecanismo hereditário. Em um estudo publicado na edição de hoje da revista Nature, o grupo mostra como a interação de dois genes — o FTO e o IRX3 — favorece o ganho de peso. E mais: ao inibir a expressão do segundo em ratos, os cientistas tornaram os animais mais resistentes ao acúmulo de gordura e ao surgimento do diabetes.

Há algum tempo, pesquisadores perceberam que mutações no FTO eram acompanhadas de um risco maior de obesidade em humanos. Isso fez com que a maior parte da origem genética do excesso de peso fosse atribuída a ele. O novo trabalho, contudo, mostra que o gene é um mero coadjuvante. Conforme mostra a pesquisa, uma estrutura existente no FTO desencadeia a ação do IRX3, esse sim com papel fundamental no controle da massa e da composição corporal. Portanto, qualquer associação entre o FTO e a obesidade é influencidada pelo novo “gene da obesidade”.

Segundo Marcelo Nóbrega, geneticista brasileiro que trabalha na Universidade de Chicago (EUA) e um dos principais autores do artigo, o maior feito da descoberta é mostrar que centenas de laboratórios espalhados pelo mundo que focaram os estudo sobre a regulação de massa corpórea no FTO estavam, provavelmente, analisando o gene errado. “Muitos deles vão redirecionar os esforços para entender como IRX3 regula o metabolismo”, aposta o pesquisador, formado em medicina pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). “O segundo impacto é o de mostrar que, frequentemente, mutações não estão relacionadas com o gene mais próximo delas, e que precisamos desenvolver métodos para avaliar cuidadosamente isso.”

A descoberta abre portas para o desenvolvimento de drogas que poderiam reprimir a ação do IRX3. Bruno Halpern, endocrinologista do Centro de Controle de Peso do Hospital 9 de Julho, em São Paulo, ressalta que essa conclusão vale não apenas para a obesidade, mas para todas as doenças multifatoriais. “Eles descobriram que uma alteração genética que aparentemente não tinha importância, na realidade, regula outra estrutura do DNA que está muito distante. Não adianta saber para que serve se não se conhece a interação entre os genes”, avalia.

O processso de comunicação entre os dois genes começa nos intrões do FTO, regiões que durante anos foram consideradas o lixo do DNA (junk DNA), por não terem utilidade aparente, mas que, hoje se sabe, regulam a expressão genética. A constatação dessa ligação fez com que o grupo de pesquisa prestasse atenção no IRX3. Análises tanto em animais quanto em 153 amostras do cérebro de indivíduos de ascendência europeia mostraram que a mutação do FTO, na verdade, regula a expressão do IRX3, o verdadeiro responsável pelo ganho de peso. “Os elementos reguladores são interruptores que ligam e desligam os genes. O que descobrimos é que os interruptores do IRX3 estão longe, dentro do FTO”, diz Nóbrega. Ele explica que essa comunicação improvável ocorre por meio de dobras no DNA, que é, basicamente, uma tira linear que se contorce e forma um novelo complexo dentro do núcleo das células. Assim, pedaços dessa tira que estão longe acabam se aproximando.

Ratos mais magros
Para comprovar a participação do IRX3 no surgimento da obesidade, os pesquisadores criaram em laboratório ratos sem esse gene. Depois de receber a mesma dieta e a mesma oportunidade de realizarem atividades físicas que roedores normais, as cobaias modificadas apresentaram-se 30% mais magras e com índice de gordura menor.

Quando alimentados com uma dieta rica em gordura, os ratos sem IRX3 mantiveram os mesmos níveis de peso e de gordura, como se tivessem sido submetidos a uma dieta equilibrada. Já os camundongos normais sob o mesmo regime alimentar ganharam quase o dobro do peso. As células de gordura nos ratinhos mutantes eram menores. Além de serem imunes à obesidade causada pelos fatores ambientais, as cobaias geneticamente modificadas eram mais capazes de processar glicose e pareceram protegidas contra diabetes.

Em outra fase do experimento, os cientistas perceberam que ratos com IRX3 alterado apenas no hipotálamo, parte do cérebro conhecida por regular o comportamento alimentar e o gasto energético, mostraram um padrão idêntico de magreza ao dos ratos que careciam completamente do gene. A função hipotalâmica do IRX3, portanto, parece controlar a massa e a composição corporal desses animais, indicando que a predisposição genética para a obesidade é ligada ao cérebro.

Os pesquisadores estão investigando como o IRX3 interage com outros genes e moléculas e esperam identificar alvos para o desenvolvimento de novas terapias contra a obesidade e o diabetes. “Estamos usando a mesma plataforma experimental para interrogar todos os genes associados à obesidade, ao diabetes, às arritmias cardíacas e a algumas outras coisas”, antecipa Nóbrega.

Várias causas Ainda que as vias genéticas da obesidade sejam cada vez mais conhecidas, as escolhas do dia a dia são determinantes para o desenvolvimento ou não da doença. Segundo o endocrinologista Bruno Halpern, sedentarismo, má alimentação e transtornos alimentares integram a lista de fatores que elevam, e muito, a massa corporal. “A pessoa pode ter genes ruins, mas tudo vai depender do meio em que ela está. Esses novos estudos ajudam a explicar apenas um dos pontos que englobam a obesidade. Além disso, a interação dos genes com o ambiente ainda tem muita influência no ganho de gordura.”

Atualmente, o médico estuda maneiras de driblar o problema. Uma das mais cotadas é a conversão de gordura branca para magra. Experimentos estão sendo realizados no Centro de Controle de Peso. “A ideia é testar como algumas substâncias, por exemplo a melatonina, podem promover essa conversão”, conta.

Álvaro Ferraz, chefe do Serviço de Cirurgia Geral do Hospital das Clínicas da UFPE, conta que, na antiguidade, os obesos integravam uma parcela muito pequena da população. Isso porque, ainda que tivessem a carga genética favorável ao ganho de peso, não eram influenciados tão negativamente pelo meio em que estavam. “Era preciso correr, caçar e se movimentar para se manter vivo. Isso, além de uma alimentação rica em frutas e proteínas, pode ter inibido a expressão desses genes. Com o desenvolvimento e a mudança dos hábitos de vida, o alimento tornou-se processado e gorduroso, e esse gene achou um meio favorável para agir. Essa programação genética é, sem dúvida, influenciada pelo ambiente”, aponta.

Ele conta que uma pesquisa desenvolvida na UFPE mostrou que a cirurgia bariátrica alterou algumas proteínas relacionadas à obesidade. No entanto, ainda não se sabe se o procedimento é capaz de mudar os fenótipos. “É muito discutido se uma pessoa que nasce com determinada carga genética vai morrer com ela. Mas há várias comprovações de que isso não é verdade, que ela pode ser alterada ao longo da vida”, complementa. Para Ferraz, que estudou com Marcelo Nóbrega em Newark, nos EUA, os tratamentos para a obesidade seguirão o caminho da medicina personalizada. “Um mapeamento genético pode ser feito para descobrir a probabilidade de se tornar obeso ou desenvolver uma doença. Então, a partir disso, a fiscalização pode ser maior.” (IO)


Metabolismo
A gordura magra, ou marrom, desempenha papel contrário ao da branca. A primeira aumenta o metabolismo, enquanto a outra armazena os quilos a mais. A “gordura do bem” aparece em maior quantidade nos recém-nascidos, que ainda são incapazes de tremer e, assim, gerar calor. Ao longo do tempo, o reservatório de gordura marrom diminui significativamente. No estudo publicado hoje pela Nature, os ratos modificados para não expressarem o gene IRX3 apresentaram maior quantidade da gordura magra.

Registros
A obesidade já era retratada em artefatos da Idade da Pedra, em particular em estatuetas encontradas na Europa. A evidência mais famosa e antiga de excesso de peso é a Vênus de Willendorf, escultura de 11cm que retrata um torso feminino obeso. Imagens de obesos também foram talhadas pelos egípcios, que, por volta de 2000 a.C, consideravam a obesidade como doença. A condição aparece inscrita em paredes que listam os males da época. Estudos das dobras cutâneas reconstruídas de múmias reais sugerem que parte dos membros da realeza era gorda, como a rainha Inhapy e Ramsés III.

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