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Correio Braziliense

Mistério do vírus da Aids decifrado

Depois de quatro anos de pesquisas e 40 mil testes, equipe liderada por russo obtém cópia tridimensional da integrase, a proteína responsável pela infecção do HIV no corpo humano


postado em 03/02/2010 10:29 / atualizado em 03/02/2010 11:07

“Ainda não acredito que fizemos isso! É incrível!” Assim reagiu o cientista russo Peter Cherepanov, especialista do Imperial College London, em entrevista por e-mail ao Correio. Para chegar a uma das maiores descobertas recentes na luta contra o HIV — o vírus da Aids —, ele realizou mais de 40 mil testes. “Tivemos muitos altos e baixos”, lembra. Cherepanov obteve pela primeira vez uma cópia tridimensional da integrase, a proteína essencial para que o HIV infecte o organismo. Por meio dessa enzima, o micro-organismo replica e transmite suas informações genéticas para as células. A façanha, realizada em parceria com a Harvard University (Estados Unidos), deverá ajudar no desenvolvimento de uma droga usada no tratamento e no controle da doença. “Já conhecíamos a identidade da integrase há bastante tempo e também sabíamos o que ela faz. Mas não tínhamos domínio de sua estrutura tridimensional precisa”, afirmou à reportagem.

Estrutura em 3D de cristal imita a da integrase: as primeiras amostras de qualidade começaram a aparecer em outubro do ano passado(foto: Peter Cherepanov/Divulgação)
Estrutura em 3D de cristal imita a da integrase: as primeiras amostras de qualidade começaram a aparecer em outubro do ano passado (foto: Peter Cherepanov/Divulgação)
O trabalho de Cherepanov teve início em 2006. O cientista sabia que para decrifrar uma estrutura complexa era necessário um cristal. “A cristalização é uma tentativa e um procedimento sujeito a erros”, explica. “A técnica requer uma grande quantidade de material puro — nesse caso, a proteína integrase e o DNA do Prototype Foamy Virus (PFV), um vírus muito parecido com o HIV.” Ele e sua equipe submeteram o conjunto integrase-DNA a vários tratamentos, em busca de um método que favorecesse a cristalização. “Uma vez que quantidades suficientes de cristais são ‘fabricadas’, é relativamente direta a obtenção da estrutura em 3D. Nosso sucesso se deve à escolha correta do alvo e a um trabalho muito duro”, acrescenta. No entanto, ele adverte que não determinou a estrutura da integrase do HIV. “O que fizemos foi decifrar a estrutura de uma proteína muito similar — uma enzima do PFV”, afirma.

Os resultados de sucesso começaram a ser obtidos em outubro passado, quando Cherepanov conseguiu as primeiras amostras de alta qualidade de cristais de integrase ligadas ao DNA do HIV. Até então, os 40 mil testes produziram sete tipos diferentes de cristais, mas apenas um deles tinha qualidade suficiente para permitir a visualização da proteína em três dimensões. “Ainda que nosso trabalho tivesse a ajuda de um robô, uma grande quantidade de esforço humano foi exigida”, comenta o russo.

Segundo ele, o cristal é um arranjo tridimensional de moléculas, dispostas de modo preciso e previsível no espaço. “Usando uma técnica chamada difração por raios X, é possível reconstruir a estrutura em 3D de uma molécula cristalizada, com grande precisão, já que as posições de quase todos os átomos são conhecidas”, explica. O cristal age como uma espécie de lente. Cherepanov comemora ainda o fato de ter impregnado os cristais em soluções de inibidores de integrase — semelhantes aos medicamentos usados contra a Aids. “Fomos capazes de observar como esses inibidores se colam à integrase!”, comemora.

Passo importante

De acordo com o cientista, a medicina agora sabe como os inibidores de integrase funcionam — o que pode ser considerado um importante passo. “Agora, queremos entender o mecanismo que existe por atrás da resistência às drogas. Nós sabemos que a integrase adquire mudanças quando o vírus desenvolve resistência ao Isentress(1), por exemplo”, admite. Uma vez que a ciência conhece esse mecanismo, será capaz de desenhar drogas mais ativas contra variantes do HIV resistentes aos antirretrovirais. “Usando o sistema que desenvolvemos, seria possível determinar novas
O cientista Peter Cherepanov, do Imperial College London, no laboratório com uma colega:
O cientista Peter Cherepanov, do Imperial College London, no laboratório com uma colega: "Ainda não acredito que fizemos isso!" (foto: Arquivo Pessoal )
estruturas, que explicariam a resistência às drogas”, conclui.

Em artigo publicado na revista científica Nature, a equipe responsável pela descoberta escreveu: “Desmascarar a integrase ajudará os médicos a melhorarem a atual terapia e evitar a resistência, além de desenvolver novos medicamentos”. Cherepanov revela que já manteve contato com três companhias farmacêuticas para que a pesquisa se converta em realidade terapêutica o mais breve possível. “É muito compensador ver as pessoas tão excitadas. Finalmente sabemos como as drogas inibidoras de integrase funcionam”, diz. Ainda que a palavra “cura” permaneça uma promessa, o russo acredita que a cada droga desenvolvida aumentam as chances do paciente. “É uma luta contínua entre o vírus, que rapidamente descobre novos truques, e as farmacêuticas, que desenvolvem as novas drogas.”


1 - Única no mercado
O Isentress é a única droga inibidora da integrase aprovada para o tratamento da Aids. Com o nome comercial de Raltegravir, foi desenvolvida pela farmacêutica Merck. Ainda que funcione em boa parte dos casos, o Isentress apresenta índice de fracasso, pois o vírus HIV pode rapidamente desenvolver resistência a qualquer droga única. Outras companhias farmacêuticas unem esforços para criar mais medicamentos do tipo. O Elvitergavir, por exemplo, está na fase de testes clínicos. As empresas também tentam criar drogas eficientes contra variantes do HIV resistentes ao Isentress — os chamados inibidores de integrase de segunda geração.

Pesquisa em pílulas
Conheça detalhes do estudo realizado pela equipe de Peter Cherepanov

Integrase
Enzima que permite aos retrovírus inserir cópias de genes do vírus no DNA do hospedeiro — no caso, o ser humano

Tratamentos atuais
Incluem o uso de inibidores de integrase, que podem desacelerar a disseminação do vírus e ser eficientes no caso de resistência ao medicamento. Até o momento, os cientistas eram incapazes de estudar como a integrase funciona, o que limita a possibilidade de criar tratamentos da Aids com base na enzima

A façanha da medicina
O cristal tridimensional na forma da enzima permitirá aos cientistas estudá-la com mais detalhes. A compreensão da integrase permitiria aos especialistas criar formas de prevenir o uso da enzima pelo vírus da Aids

Cristal tridimensional
Os cientistas retiraram uma versão da proteína integrase de um retrovírus chamado de Prototype Foamy Virus (PFV), semelhante ao HIV

A infecção pelo HIV

Depende de três enzimas (máquinas moleculares): a transcriptase reversa, a protease e a integrase. As drogas que bloqueiam a função da transcriptase reversa e da protesase são usadas para suprimir o crescimento do HIV e a progressão da doença. As que alvejam a integrase foram desenvolvidas muito recentemente

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