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Correio Braziliense

Medicina: trio que impulsiona a terapia anticâncer leva Nobel

Pesquisadores ganham o prêmio de medicina por detalhar como as células reagem a mudanças no nível de oxigênio. O mecanismo inspira a criação de drogas contra tumores, além de ajudar no tratamento de anemia e doenças cardiovasculares


postado em 08/10/2019 06:00

Cientistas laureados pelo Instituto Karolinska desenvolvem pesquisas nessa área desde a década de 1990: trio dividirá US$ 910 mil(foto: AFP / Jonathan NACKSTRAND)
Cientistas laureados pelo Instituto Karolinska desenvolvem pesquisas nessa área desde a década de 1990: trio dividirá US$ 910 mil (foto: AFP / Jonathan NACKSTRAND)
O oxigênio é primordial para a vida na Terra, e isso não se refere apenas à composição atmosférica. Dentro das células, ele é o combustível de importantes reações metabólicas, sem as quais o organismo não poderia funcionar. O entendimento do mecanismo pelo qual o corpo percebe a falta ou o excesso do elemento e, além disso, trabalha para lidar com alterações no nível de O2 rendeu a um trio de pesquisadores — um deles oncologista clínico — o mais importante reconhecimento da ciência: o prêmio Nobel. Agraciados na categoria Medicina ou Fisiologia, os norte-americanos William Kaelin e Gregg Semenza e o britânico Sir Peter Ratcliffe receberão US$ 910 mil, divididos entre os três.


As pesquisas que eles vêm desenvolvendo sobre o assunto desde a década de 1990 têm implicações diretas para a medicina, especialmente para o desenvolvimento de drogas que combatam o câncer. O tratamento de condições como anemia, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral também foi beneficiado pelas descobertas do trio, especializado em pesquisas sobre tumores, o que também rendeu a eles, em 2016, o prêmio Albert Lasker de Pesquisa Médica Básica.

Semenza é pesquisador da Universidade de Johns Hopkins, Kaelin dá aulas de medicina na Universidade de Harvard e é pesquisador do Instituto de Câncer Dana-Farber, e Sir Ratcliffe leciona na Universidade de Oxford, além de ser um cientista do Instituto Francis Crick, na Inglaterra. Em nota, a Assembleia do Nobel do Instituto Karolinska, em Estocolmo, afirmou: “O Prêmio Nobel deste ano recompensa pesquisas que revelam os mecanismos moleculares produzidos na adaptação das células ao aporte variável de oxigênio no corpo, o que abre caminho a estratégias promissoras para combater a anemia, o câncer e outras doenças. A importância fundamental do oxigênio é conhecida há muitos séculos, mas o processo de adaptação das células às variações do nível de oxigênio foi durante longo tempo um mistério”.

Energia

O que se sabia há muito tempo é que o oxigênio é necessário para as reações que convertem os nutrientes do alimento em ATP, energia. Ainda em 1858, por exemplo, o francês Louis Pasteur demonstrou que as células animais têm um equilíbrio do elemento em seu interior, mas foi no início do século passado que o fisiologista alemão Otto Wabrurg descreveu como ocorre esse processo. Pela pesquisa, ele recebeu o Nobel de Fisiologia e Medicina de 1931. Somente na década de 1990, porém, que se começou a compreender como as células percebiam o excesso ou a falta de O2 e de que forma reagiam para regular a sua quantidade, no nível elementar da expressão genética.

“Sir Peter Ratcliffe identificou como as células respondem a baixos níveis de oxigênio. Ele identificou esse problema há 30 anos aqui em Oxford e, tenazmente, trabalhou em detalhes como esse sistema funciona. É muito provável que isso tenha profundas implicações para o tratamento de doenças cardiovasculares e câncer”, afirma Sir John Bell, professor régio de medicina da Universidade de Oxford e colega de Raftcliffe. “Essa é uma história impressionante de como cientistas clínicos podem combinar ciência básica inovadora para tratamento de pacientes.”

Conjunto da obra

Os três laureados trabalharam em artigos científicos juntos e individualmente, e foi o conjunto da obra que elucidou o processo. Ratcliffe e Semenza descobriram a regulação de um hormônio chamado eritropoetina (EPO), crucial para estimular a produção de células vermelhas em resposta a baixos níveis de oxigênio. Esse último também identificou um par de genes codificador de duas proteínas que formam um complexo proteico chamado fator induzível por hipóxia (HIF), cuja função é acionar certos genes e estimular a produção de EPO quando o oxigênio está baixo.

Enquanto isso, Kaelin pesquisava por que mutações em genes conhecidos como supressores tumorais podem levar ao câncer. Os estudos conduzidos por ele tiveram como inspiração uma doença genética, Hipplel-Lindau, que aumenta o risco de tumores malignos em famílias que carregam mutações no gene VHL. Com isso, Kaelin descobriu que esse gene ajuda a controlar os níveis da HIF, que aumenta ou diminui a resposta ao baixo oxigênio, produzindo glóbulos vermelhos e novos vasos sanguíneos. Depois disso, ele identificou um interruptor molecular que torna a HIF sensível ao O2, o que foi fundamental para compreender como as células reagem a variações no nível do elemento.

“Essa foi uma escolha emociontante e extremamente bem merecida”, opina Richard Cerione, professor de química e biologia química na Universidade de Cornell, no estado de Nova York. “Os três pesquisadores, Kaelin, Ratcliffe e Semenza, fizeram contribuições enormes para nossa compreensão das bases moleculares em uma das funções mais fundamentalmente importantes na biologia, como as células são capazes de sentir e responder ao oxigênio. O trabalho deles têm importantes implicações para um número de aspectos da fisiologia humana, incluindo a recuperação de tecidos danificados e, em particular, como as células do câncer dentro de um tumor são capazes de sobreviver em condições estressantes e responder ao seu meio ambiente.”

Nos tumores, a regulação do O2 estimula a formação de vasos sanguíneos e remodela o metabolismo para a proliferação efetiva das células cancerosas. Nos laboratórios acadêmicos e farmacêuticos, pesquisadores estão focando no desenvolvimento de drogas que interfiram em diferentes estágios da doença, seja ativando ou bloqueando o mecanismo sensor de oxigênio. Ao mesmo tempo, outros cientistas estudam medicamentos que evitem a ligação do VHL com a HFI para tratamento de anemia e falência renal. Inclusive, na China, drogas baseadas no conhecimento disseminado pelo trio de laureados foram aprovadas, no ano passado, para combater a anemia.

Reações


“As descobertas feitas por Bill (William G. Kaelin) e seus colegas definiram, fundamentalmente, como as células do corpo sentem o oxigênio e como elas respondem à abundância ou à falta dele, e você pode imaginar que no coração e nos vasos sanguíneos, como em um ataque cardíaco, há sempre falta de oxigênio. Esse mecanismo é crítico para regular o tônus dos vasos sanguíneos e é crítico para o tratamento de um ataque cardíaco”
Elizabeth Nabel, presidente do Brigham Health e cientista cardiovascular

“Se você escala acima de 800m, entra no que chamamos de zona morta. Ganha esse nome porque você não tem oxigênio suficiente para sobreviver nessa altitude. Cada célula animal sabe que o oxigênio é muito importante e que tem um mecanismo especial para sentir a disponibilidade e ajustar o metabolismo de acordo com isso. A descoberta desse mecanismo já levou a importantes aplicações médicas em áreas como câncer, onde o oxigênio é crítico para o crescimento e a sobrevivência das células”
Laurie H. Glimcher, presidente e CEO do Instituto do Câncer Dana-Farber

“A Universidade de Oxford está extremamente orgulhosa do professor Sir Peter Ratcliffe. Ele fez uma contribuição extraordinária para a compreensão de nossa fisiologia fundamental. Por 30 anos, seu laboratório em Oxford liderou, internacionalmente, a descoberta de como células sentem e respondem à falta de oxigênio. Esse trabalho abriu novas formas promissoras de combater o câncer, a anemia e muitas outras doenças”
Louise Richardson, vice-chanceler da Universidade de Oxford

“O Nobel não poderia ir para um pesquisador mais merecedor. O trabalho de Gregg (L. Semenza) sobre o fator induzível por hipóxia lançou um novo campo de pesquisa e forneceu ideias centrais sobre câncer, metabolismo e desenvolvimento de vasos sanguíneos que são novas abordagens para terapias”
Landon King, vice-reitor executivo da Faculdade de Medicina da Universidade de Johns Hopkins

“Muitas congratulações a Peter (Ratcliffe) pelo bem-merecido reconhecimento da sua pesquisa inovadora. Seu trabalho levou a descobertas inesperadas, revelando um mecanismo universal para detecção e resposta aos níveis de oxigênio em todas nossas células. Essas descobertas são baseadas em experimentos inovadores, mecanismos altamente imaginativos e uma dedicação total ao rigor absoluto”,

Paul Nurse, diretor do Instituto Francis Crick 

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