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Correio Braziliense

Cientistas apontam falhas na ação de remédios contra o câncer

Medicamentos desenvolvidos para tratar tumores nem sempre agem nos mecanismos para os quais foram criados, mostra estudo americano com 10 drogas consideradas promissoras. Descoberta abre a possibilidade de criação de práticas e fórmulas mais eficazes


postado em 23/10/2019 06:00

(foto: Lucas Pacífico/CB/D.A Press)
(foto: Lucas Pacífico/CB/D.A Press)
Nos laboratórios, substâncias distintas são testadas com o mesmo objetivo: derrotar o câncer. Esses potenciais fármacos são projetados para atingir alvos específicos dos tumores, mas a estratégia nem sempre responde pelo sucesso das medicações, como mostra um estudo norte-americano. Pesquisadores chegaram à conclusão após analisar a ação de 10 candidatos a medicamentos. Por meio da técnica de análise genética CRISPR, eles observaram que as moléculas atingiam pontos fora dos alvos estabelecidos. Para a equipe, as constatações podem ajudar a refinar a busca por drogas mais eficazes.

Inicialmente, os autores do estudo trabalharam na identificação de genes ligados a baixas taxas de sobrevivência entre pacientes com câncer. Durante as investigações, observaram que a proteína MELK, frequentemente encontrada em níveis elevados em caso de existência de tumores, não influenciava o crescimento do câncer. A descoberta foi uma surpresa, já que uma série de estudos científicos havia a identificado como fator essencial para a sobrevivência de células cancerígenas.

Ao contrário do esperado, quando os cientistas desativaram diretamente a produção de MELK com a tecnologia CRISPR, as células tumorais afetadas não sofreram alterações. “Para nossa grande surpresa, as células cancerígenas não morreram”, relata, em comunicado, Jason Sheltzer, pesquisador do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT). Preocupados com a possibilidade de o efeito inesperado se repetir com outros alvos terapêuticos, Jason Sheltze e colegas partiram para o estudo atual, cujos resultados foram divulgados na revista Science Translational Medicine.

Para isso, utilizaram 10 medicamentos testados em cerca de mil pacientes, participantes de ao menos 29 ensaios clínicos. As pesquisas incluíam fármacos promissores, como citarinostat e ricolinostat, que estão sendo estudados contra o mieloma múltiplo. A equipe usou novamente a CRISPR para examinar minuciosamente os mecanismos da ação das drogas, que têm como alvo proteínas importantes para a sobrevivência de células cancerígenas.

Os resultados mostraram que os medicamentos não mataram as células cancerígenas por inibir a proteína alvo. Na verdade, eles induziram a morte celular por outros mecanismos. Por exemplo, a equipe descobriu que o verdadeiro alvo do OTS964 (projetado para atingir a enzima PBK) atingiu outra enzima, a CDK11. “Acontece que essa interação com a PBK não tem nada a ver com a forma como realmente mata células cancerígenas”, frisa Jason Sheltzer.

Por meio de outros experimentos, foi confirmado que CDK11 é o verdadeiro mecanismo de ação contra o câncer de pulmão, o alvo da fórmula testada. Com essas informações, os pesquisadores esperam projetar remédios que tenham como alvo o CDK11. “Ao identificar essa mudança genética, podemos tirar vantagem disso”, justifica Sheltzer.

Mais precisão

Antes da edição do gene CRISPR, a técnica usada pela maioria dos cientistas para interferir na produção de uma proteína, etapa essencial para projetar medicamentos, era a interferência de RNA (RNAi). Diferentemente da CRISPR, que pode quebrar ou remover completamente um gene específico, essa abordagem mais antiga apenas interfere no seu funcionamento. Isso aumenta a possibilidade de interferência na produção de milhares de outras proteínas presentes nas células humanas, sem que pesquisadores percebam.

Com base nos novos resultados, a equipe do MIT defende que é necessário adotar abordagens genéticas mais rigorosas em ensaios pré-clínicos para verificar, de forma minuciosa, como os medicamentos podem agir. “Muitas drogas testadas em pessoas com câncer acabam não ajudando muitos pacientes. Essa pode ser a causa”, justifica Jason Sheltzer. “Se esse tipo de evidência que vimos no nosso estudo fosse rotineiramente coletada antes da entrada dos medicamentos em ensaios clínicos, poderíamos fazer um trabalho melhor. Com esse conhecimento, acredito que poderemos cumprir a promessa de medicina de precisão”, complementa.

Menos gastos

Paulo Lages, oncologista do Instituto Onco-Vida/Oncoclínicas, em Brasília, ressalta que o estudo mostra dados de grande importância para o desenvolvimento de remédios. “Buscamos substâncias que atinjam alvos que realmente são importantes no processo de formação do câncer, como proteínas e enzimas. Buscamos drogas para bloqueá-los, mas, muitas vezes, esse alvo pode não ter importância no crescimento desse tumor, mesmo estando presente”, frisa. “O objetivo desses cientistas é fazer uma triagem mais abrangente. Com isso, pode-se otimizar a descoberta de novas substâncias e também reduzir gastos.”

O oncologista ressalta que o processo de desenvolvimento de medicamentos para o câncer é extremamente complexo. “Temos que lembrar que, todas as vezes em que compramos uma droga dessas, não pagamos apenas o que se gastou para que ela seja produzida, mas também todos os processos de pesquisa. Como os autores do estudo dizem, de todas as drogas testadas, apenas 3% vão ser comercializadas, 97% delas não saem dos laboratórios”, justifica. “Quem sabe com um processo novo, que ajude na investigação desses alvos, possamos ter medicamentos mais baratos”, cogita.

Tesoura genética

Essa técnica é uma das grandes apostas da biologia molecular devido à alta eficácia e à precisão na modificação de genes. Com ela, é possível inativar, mapear e deletar genes, como uma espécie de tesoura genética. Além de pesquisas médicas, busca-se, por meio dessa tecnologia, avanços em áreas como agricultura e veterinária.

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