Como mutação eleva risco de Alzheimer

Como mutação eleva risco de Alzheimer

postado em 01/06/2018 00:00
 (foto: Bryce Vickmark/Divulgação - 23/11/16
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(foto: Bryce Vickmark/Divulgação - 23/11/16 )



Pessoas com uma variante genética chamada APOE4 têm risco aumentado de desenvolver Alzheimer na velhice. Essa versão do gene é três vezes mais comum entre pacientes da doença, comparados à população em geral. Porém, pouco se sabe como a mutação, geralmente envolvida no metabolismo e no transporte de moléculas de gordura, como colesterol, confere uma chance aumentada de se ter a enfermidade neurodegenerativa.

Em busca de uma resposta, neurocientistas do Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) realizaram um estudo complexo do APOE4 e da forma mais comum do gene, a APOE3. Estudando células cerebrais derivadas de um tipo de célula-tronco humana induzida, eles descobriram que a variante promove a acumulação de proteínas beta-amiloide que causam as placas características dos cérebros de pacientes de Alzheimer.

O gene APOE, também chamado apolipoproteína E, existe em três versões, conhecidas como 2, 3 e 4. Ele se liga ao colesterol e aos lipídeos no ambiente celular, permitindo ser absorvido pela gordura. No cérebro, células conhecidas como astrócitos produzem lipídeos, que são secretados e transformados em neurônios com a ajuda do APOE. Na população em geral, cerca de 8% das pessoas têm a variante 2; 78% carregam a 3, e 4% possuem a 4. Contudo, entre os indivíduos com Alzheimer tardio e não familiar, responsável por 95% dos casos, esse perfil é bem diferente: somente 4% têm a APOE2; 60%, a 3; e 37%, a 4.

;O APOE4 é, de longe, o gene mais significativo no risco de Alzheimer tardio;, afirma Li-Huei Tsai, diretora do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT e principal autora do estudo. ;Contudo, apesar disso, realmente não há muita pesquisa sobre ele. Ainda não temos uma boa ideia sobre o motivo pelo qual ele aumenta esse risco;, destaca. No estudo, os pesquisadores utilizaram células-tronco pluripotentes, aquelas derivadas da célula ou de outro tecido e que podem ser induzidas para se transformar em qualquer tipo. Os cientistas conseguiram estimulá-las para se diferenciar em três células cerebrais: neurônios, astrócitos e micróglia.

Expressões distintas
Usando a técnica de edição do genoma CRISPR/Cas9, a equipe do MIT converteu o APOE3 em APOE4. Nos neurônios desenvolvidos no disco Petri, as células associadas às duas proteínas exibiram diferenças marcantes em relação à expressão de genes. As discrepâncias genéticas traduziram-se em alterações no comportamento celular. Neurônios com APOE4 formavam mais sinapses e secretavam níveis mais altos de proteína amiloide. Já nos astrócitos, o metabolismo do colesterol estava altamente desregulado. Essas células produziam duas vezes mais gordura que aquelas com o gene APOE3 e sua habilidade de remover proteínas amiloides de perto delas se mostrou dramaticamente danificada.

A micróglia foi afetada de maneira similar. Essas células, cuja função normal é ajudar a remover material estranho ao cérebro, incluindo proteínas amiloides e patógenos como bactérias, ficaram muito mais lentas na execução dessa tarefa, quando expressavam o gene APOE4. Porém, boa parte desses efeitos foi revertida quando os cientistas usaram a CRISPR/Cas9 para transformar essa variante na APOE3.

De acordo com a equipe do MIT, a descoberta sugere que, se a tecnologia de edição genética de fato funcionar em humanos ; algo que as empresas de biotecnologia estão tentando conseguir ;, será possível oferecer um tratamento para pacientes de Alzheimer que carregam a versão APOE4. Sinais da doença nas células cerebrais com APOE4 poderiam ser eliminados editando o gene para ele se transformar na variante APOE3. O estudo foi publicado na revista Neuron.





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