Infecções resistentes

Antibiótico renovado volta a matar bactérias

Correio Braziliense
postado em 23/09/2020 23:31

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF), desenvolveram uma nova abordagem para lidar com um dos principais desafios de saúde pública mundial: a resistência que as bactérias desenvolveram aos antibióticos comuns. Os cientistas redesenharam moléculas dos medicamentos existentes para escapar dos mecanismos que os micro-organismos se valem para torná-los inócuos.
Ao criar um conjunto de peças moleculares no estilo do brinquedo Lego, que podem ser alteradas e unidas para formar moléculas maiores, eles desenvolveram o que esperam ser a primeira de muitas “reconstruções” de drogas que se tornaram obsoletas devido à resistência aos antibióticos. A pesquisa foi publicada na revista Nature. “O objetivo é reutilizar classes de drogas que não têm sido capazes de atingir seu potencial total, especialmente aquelas já comprovadas como seguras em humanos”, disse Ian Seiple, professor-assistente na Escola de Farmácia da UCSF e autor principal do artigo.
No texto, Seiple e o colaborador James Fraser, da Faculdade de Farmácia da UCSF, demonstraram essa abordagem com uma classe de antibióticos chamados estreptograminas. Até recentemente, eles eram muito eficazes contra infecções por S. aureus. Esses remédios destroem as bactérias, obstruindo o funcionamento do ribossomo bacteriano, o que impossibilita a produção de proteínas pelos micro-organismos. Mas os resistentes a essas moléculas produzem proteínas chamadas virginiamicina acetiltransferases (Vats), que reconhecem os antibióticos quando eles entram na célula bacteriana. Os Vats pegam a droga e a desativam quimicamente antes que ela se ligue ao ribossomo, tornando-a inútil.

Módulos moleculares

As estreptograminas, como a maioria dos remédios do tipo, são derivadas de compostos antibióticos de ocorrência natural, produzidos por outros organismos (geralmente bactérias) que são ajustados para otimizar seu desempenho no corpo humano. Seiple percebeu que também poderia haver uma maneira de fazer mais alterações na molécula do medicamento para permitir que ela evitasse a captura pelas proteínas do Vat.
O pesquisador decidiu construir novas estreptograminas do zero, em vez de modificar as estruturas existentes. Para tornar o processo mais fácil, Qi Li, pós-doutorado no laboratório de Seiple e coautor do artigo, criou sete módulos moleculares que podem ser ajustados conforme o necessário para construir um conjunto de variações da molécula de estreptogramina. “Esse sistema nos permite manipular os blocos de construção de maneiras que não seriam possíveis na natureza”, diz Seiple. “Isso nos dá uma rota eficiente para reengenharia dessas moléculas a partir do zero, e temos muito mais espaço para ser criativos na forma como modificamos as estruturas.”
O segundo passo era entender melhor como modificar e juntar os “legos moleculares”. Para isso, a Seiple associou-se a Fraser, especialista na criação de modelos visuais de moléculas biológicas. A equpe usou duas técnicas complementares, microscopia crioeletrônica e cristalografia de raios X, para criar imagens tridimensionais da droga em resolução quase atômica, bem como seu alvo, o ribossomo bacteriano, e seu nêmesis, a proteína Vat.

Testes em ratos

Com os modelos, os pesquisadores puderam ver quais partes da molécula de estreptogramina são essenciais para a função do antibiótico. A equipe identificou dois dos sete blocos de construção como mais promissores. Eles fizeram variações da droga que continham ajustes nessas regiões e descobriram que as alterações tinham atividade em dezenas de cepas de bactérias patogênicas.
Os pesquisadores também testaram seu candidato mais promissor contra o S. aureus resistente à estreptogramina em camundongos infectados e descobriram que era mais de 10 vezes mais eficaz do que outros antibióticos estreptogramina. Seiple aponta que o conhecimento obtido por meio desses experimentos colaborativos pode ser aplicado para modificar muitos outros antibióticos. (PO)

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