Pesquisa

Estudo de 200 cientistas de seis países apresenta pontos fracos do coronavírus

Cientistas identificam mecanismos de sobrevivência do Sars-CoV-2 e de outros patógenos da mesma família e apontam possíveis tratamentos para derrotar o vírus. Análises com drogas prescritas para outras doenças apresentam resultados promissores

Paloma Oliveto
postado em 16/10/2020 06:00
 (crédito: Karoli Arvai/AFP)
(crédito: Karoli Arvai/AFP)

No maior estudo já realizado sobre os pontos fracos do Sars-CoV-2, um grupo de 200 cientistas em seis países descobriu mecanismos de sobrevivência desse e dos outros dois coronavírus potencialmente letais — Sars-CoV-1 e Mers-CoV — que podem ser alvo de tratamentos. O trabalho, desenvolvido em 14 instituições de pesquisa, foi publicado na revista Science e apresentado ontem, em uma coletiva de imprensa on-line. Segundo os autores, já existem medicamentos capazes de atacar essas vulnerabilidades.


Antes da covid-19, houve duas epidemias de coronavírus: da síndrome respiratória severa aguda (Sars), em 2002/2003, e da síndrome respiratória do Oriente Médio (Mers), em 2012. O estudo identificou mecanismos moleculares cruciais para a sobrevivência dos patógenos, que são iguais nos três, sugerindo que drogas cujo alvo sejam esses meios de ação dos vírus poderão combater outros micro-organismos da mesma família que surjam no futuro.


Para descobrir o calcanhar de Aquiles dos coronavírus, os pesquisadores se debruçaram sobre um banco de prontuários médicos contendo informações de 740 mil pacientes com Sars-CoV-2. Anteriormente, o mesmo grupo publicou dados preliminares nas revistas Nature e Cell. Agora, eles fizeram a análise completa do conjunto, usando abordagens bioquímicas, proteômicas, genéticas, estruturais, bioinformáticas, virológicas e de imagem. O objetivo foi identificar as proteínas-alvo e os processos celulares que permitem aos coronavírus interagirem com o hospedeiro e infectá-lo com sucesso.
Aproveitando o mapeamento de como as proteínas virais interagem com as da célula hospedeira que são alvo, chamadas interactome, a equipe comparou os dados do Sars-CoV-2 aos dos coronavírus anteriores, destacando vários processos celulares importantes que são compartilhados entre os três. Essas vias comuns e alvos proteicos representam alvos de alta prioridade para intervenções terapêuticas para essa e futuras pandemias.


“Trabalhamos diligentemente desde os primeiros dias da identificação do Sars-CoV-2 nos questionando sobre a biologia e as atividades funcionais desses vírus, e procurando explorar os pontos fracos dele”, disse Veronica Rezelj, virologista do Instituto Pasteur, em Paris. “Em nosso estudo mais recente, aumentamos nossa base de conhecimento ao direcionar a pesquisa para dois coronavírus adicionais, elucidando mecanismos entre os vírus que permitem intervenções terapêuticas em potencial.”

20 genes

Christopher Basler, professor e diretor do Centro para Patogenia Microbiana do Instituto para Ciências Biomédicas, nos Estados Unidos, conta que os trabalhos anteriores do grupo identificaram mais de 300 proteínas de células hospedeiras que podem interagir com as do Sars-CoV-2. No estudo atual, o laboratório de Basler examinou cada uma delas quanto à capacidade de alterar o crescimento do vírus. “Os esforços identificaram pelo menos 20 genes do hospedeiro cujos produtos proteicos alteram significativamente a quantidade de vírus produzida pelas células infectadas”, diz. “Essas proteínas representam alvos potenciais para intervenção terapêutica. Por exemplo, se uma proteína celular é necessária para o crescimento eficiente do vírus, uma droga que inibe a proteína celular deve retardar a infecção”, exemplifica.


Os pesquisadores também realizaram análises dos dados clínicos sobre a evolução da doença em pacientes de covid-19. Para fazer isso, identificaram moléculas em células humanas que poderiam ser o alvo de medicamentos aprovados pelo FDA, órgão de regulamentação de medicamentos dos EUA, e procuraram o efeito dessas drogas nos 740 mil indivíduos cujos prontuários foram disponibilizados.
As análises revelaram, por exemplo, que, nos pacientes medicados com uma substância anti-inflamatória não esteroide chamada indometacina, que tem como alvo o gene PGES-2, o risco da evolução da doença foi menor, comparado ao daqueles tratados com o celecoxibe, droga da mesma classe e indicação, mas que não se foca nessa proteína. Entre as pessoas que foram internadas, o grupo comparou a eficácia do antipsicótico haloperidol, que tem atividade contra o receptor sigma 1, com antipsicóticos atípicos, que não miram esse alvo. A metade dos pacientes que usavam haloperidol progrediu a ponto de exigir ventilação mecânica. Isso indicou que antipsicóticos típicos (os mais antigos, da década de 1950, e ainda em uso) podem ter efeitos adversos significativos. Não só eles, segundo os pesquisadores, mas outras drogas que também agem no receptor sigma 1.

Hipóteses clínicas

“Esses são exemplos poderosos de como o conhecimento em nível molecular pode gerar rapidamente hipóteses clínicas e ajudar a priorizar os candidatos para estudos clínicos prospectivos ou para o futuro desenvolvimento de drogas. Uma análise cuidadosa dos benefícios e riscos relativos dessas terapêuticas deve ser realizada antes de considerar estudos ou intervenções prospectivas”, disse Nevan Krogan, diretor do Instituto de Biociências Quantitativas da Universidade da Califórnia, em San Francisco, e líder do estudo.


“As análises demonstram como as informações biológicas e moleculares são traduzidas em implicações do mundo real para o tratamento da covid-19 e de outras doenças virais”, concordou Pedro Beltrão, do Instituto Europeu de Bioinformática. “Depois de mais de um século de coronavírus relativamente inofensivos, nos últimos 20 anos, tivemos três mortais. Investigando as três espécies, temos a capacidade de prever a terapêutica de coronavírus que pode ser eficaz no tratamento do atual pandemia e de um futuro coronavírus.”

Cepa em porcos


Um estudo publicado na revista Pnas afirmou que uma cepa de coronavírus que atinge porcos, a SADS-CoV, tem potencial para se espalhar para humanos. O micro-organismo circula na China desde 2016, causando diarreia e vômitos nos animais. Agora, pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte dizem que ele pode infectar e se replicar nas vias respiratórias humanas, no fígado e nas células intestinais. O estudo foi feito em células, in vitro. Por isso, os autores ressaltam que não estão afirmando que o SADS-CoV necessariamente passará para humanos. “É impossível prever se ele poderia emergir e infectar populações humanas”, disseram ao jornal Daily Mail.

Vacina mostra-se segura para idosos

 (crédito: Gabriel Bouys/AFP)
crédito: Gabriel Bouys/AFP

Uma vacina chinesa para a covid-19 baseada no vírus Sars-CoV-2 inteiro e inativado mostrou-se segura e provocou uma resposta de anticorpos, segundo um pequeno ensaio clínico randomizado de fase inicial publicado na The Lancet Infectious Diseases.
O estudo incluiu participantes com idade entre 18 e 80 anos e descobriu que a ativação de proteínas foi induzida em todos eles. Pessoas com mais de 60 anos demoraram mais para responder, levando 42 dias antes que os anticorpos fossem detectados, em comparação com 28 dias para aqueles com 18 a 59 anos.
Os níveis de anticorpos também foram mais baixos nas pessoas de 60 a 80 anos, em comparação com aquelas com 18 a 59 anos. Como o ensaio não foi desenhado para avaliar a eficácia da vacina, não é possível dizer se as respostas induzidas pela substância, chamada BBIBP-CorV, são suficientes para proteger da infecção por Sars-CoV-2, ressaltou Xiaoming Yang, do Instituto de Pequim de Produtos Biológicos, em Pequim, e um dos autores do estudo.
“Proteger as pessoas mais velhas é o principal objetivo de uma vacina para a covid-19 bem-sucedida, já que essa faixa etária é a que oferece maior risco de doença grave”, comentou Yang. “No entanto, as vacinas, às vezes, são menos eficazes nesse grupo porque o sistema imunológico enfraquece com a idade. Portanto, é encorajador ver que a BBIBP-CorV induz respostas de anticorpos em pessoas com 60 anos ou mais, e acreditamos que isso justifica uma investigação mais aprofundada.”

Dose de reforço

A vacina é baseada em uma amostra do vírus que foi isolada de um paciente da China. Os estoques do micro-organismo foram cultivados em laboratório usando linhagens de células e, em seguida, inativados com uma substância química chamada beta-proprionolactona. A BBIBP-CorV inclui o vírus morto misturado a outro componente, o hidróxido de alumínio, que é chamado de adjuvante pela capacidade de aumentar as respostas imunológicas.
A primeira fase do estudo foi desenhada para encontrar a dose segura ideal para o BBIBP-CorV. Envolveu 96 voluntários saudáveis com idade entre 18 e 59 anos e um segundo grupo de 96 participantes com 60 a 80 anos. Dentro de cada grupo, a vacina foi testada em três níveis de dose diferentes. No total, na fase 1, 144 pessoas receberam a vacina e 48, o placebo.
A segunda fase do estudo foi desenhada para identificar o calendário ideal para a vacinação. Nela, 448 participantes com idade entre 18 e 59 anos foram aleatoriamente designados para receber uma injeção de vacina ou placebo. Desses, 336 recebendo, de fato, a substância imunizante. Nenhum evento adverso sério foi relatado dentro de 28 dias após a vacinação final. “Nossas descobertas indicam que uma injeção de reforço é necessária para obter as melhores respostas de anticorpos contra o Sars-CoV-2 e pode ser importante para a proteção. Isso fornece informações úteis para um estudo de fase 3”, disse Xiaoming Yang.

OMS: Europa preocupa

O endurecimento das medidas de isolamento adotadas em países europeus no último dia é, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), essencial para evitar um confinamento geral da população. O continente enfrenta uma retomada “muito preocupante” dos casos de infecção, segundo a agência das Nações Unidas, com registros recordes sucessivos. “Amentam o número de casos diários, e o de internações hospitalares também. A covid já é a quinta causa de morte e já atingiu o nível de 1.000 mortes por dia”, enumerou o diretor da seção Europa da OMS, Hans Kluge.
Segundo Kluge, são contabilizados duas ou três vezes mais casos por dia em relação ao pico da curva de abril. “Mas vemos que o número de mortes representa um quinto daquelas registradas no pior momento da pandemia”, compara. De acordo com a OMS, esse novo cenário se justifica pelo aumento da testagem da população e de casos de infecção entre pacientes mais jovens, que costumam ser menos vulneráveis.
No entanto, e com base em projeções, a OMS alerta que há possibilidade de países enfrentarem um nível de mortalidade “quatro ou cinco vezes maior do que em abril” caso as estrições forem suspensas gradual e prematuramente. Comissária europeia para a Saúde, Stella Kyriakides pediu aos países da União Europeia que façam “o que for necessário” para conter o vírus. “O tempo é curto, e todos devem fazer o que for necessário para evitar os devastadores efeitos sociais, econômicos e de saúde do confinamento generalizado”, disse.

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