Pesquisa busca como manter mecanismo molecular de defesa contra o câncer

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postado em 18/03/2011 07:00

Silvia Pacheco

Um dos grandes desafios da ciência para o tratamento do câncer é desvendar os mecanismos genéticos e moleculares das células tumorais para saber como impedir o crescimento e a proliferação dessas substâncias. No próprio organismo humano, porém, há um dos recursos naturais mais poderosos para deter a doença. Descoberta em 1995, a proteína Trail (sigla em inglês para ligante indutor de apoptose relacionada ao fator de necrose tumoral) é capaz de aniquilar as células cancerosas, deixando ilesas as saudáveis. Em certos tipos de câncer, contudo, há uma inibição e certa resistência da ação dessa proteína, fazendo com que as células doentes proliferem de maneira desordenada. Um estudo realizado por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), porém, acaba de desvendar o mecanismo molecular que causa essa inibição e desarma uma parte da armadilha natural contra a doença.

Para chegar à descoberta, os pesquisadores observaram que, na leucemia mieloide crônica (LMC), a presença de Trail diminuía consideravelmente com a progressão das células tumorais. Essa diminuição, porém, estava diretamente relacionada a um aumento na expressão da combinação de duas proteínas: a Prame (sigla em inglês para antígeno preferencialmente expresso do melanoma) e a EZH2. Segundo o coordenador do estudo, Gustavo Amarante-Mendes, essa combinação proteica normalmente não é encontrada em células normais, mas está presente com frequência nas células tumorais. “Depois de constatar isso, nós observamos que essa combinação é diretamente responsável por inibir a expressão de Trail em células leucêmicas”, esclarece o professor do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP e pesquisador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Investigação em Imunologia.

O estudo foi a base da pesquisa de doutorado de Daniel Diniz de Carvalho, médico veterinário formado na Universidade de Brasília (UnB) e primeiro autor do artigo publicado recentemente na revista Oncogene, do grupo Nature. “A principal contribuição foi a descoberta do mecanismo molecular responsável por desligar a Trail na leucemia”, afirma Carvalho, que, depois de concluir o doutorado na USP, agora trabalha nos Estados Unidos.

Além disso, a Prame e a EZH2 são responsáveis por recrutar proteínas capazes de inibir a transcrição gênica por meio de mecanismos epigenéticos. “O trabalho também mostrou que esse mecanismo tem implicações terapêuticas para a LMC, uma vez que a inibição da combinação das proteínas Prame e EZH2, por RNA de interferência, é capaz de gerar uma maior expressão de Trail, deixando as células leucêmicas mais suscetíveis à apoptose (morte celular) e, consequentemente, à terapia”, explica Amarante-Mendes.

Interferência
Nos testes in vitro com células da leucemia mieloide crônica, a combinação das proteínas Prame e EZH2 se liga ao DNA na região de Trail e recruta outras substâncias que impedem a transcrição gênica. Isso acaba bloqueando a ação natural antitumoral da proteína Trail (veja infografia). Para reverter o processo, os pesquisadores utilizaram um RNA de interferência que desligou a ação da combinação proteica, trazendo de volta a capacidade da proteína Trail de eliminar as células leucêmicas.

De acordo com os pesquisadores, é possível que o mesmo mecanismo desvendado possa ocorrer não só na LMC, mas também em outros tipos de tumores, nos quais a presença de Prame e EZH2 é elevada. Essa possibilidade — e suas implicações clínicas — é o próximo passo para o estudo. Isso porque os defeitos no processo de apoptose são observados em diversas formas de câncer e a aquisição de resistência à morte celular é considerada uma das etapas do processo de gênese do tumor. Algumas formas de câncer são capazes de desenvolver resistência à morte induzida por Trail.

O autor do artigo, Daniel Diniz de Carvalho, destaca que a descoberta irá abrir novas portas para o tratamento do câncer, provavelmente em combinação com outros tratamentos. “Por exemplo, nossos resultados in vitro mostram que a reativação de Trail, em combinação com o medicamento Gleevec — usado hoje no tratamento da LMC —, tem um importante efeito aditivo na morte das células leucêmicas.”
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