Molécula interrompe o avanço da polineuropatia amiloidótica familiar

A enfermidade rara é mais incidente no Brasil e em Portugal

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postado em 12/11/2017 08:00

Paris — Nas muitas viagens migratórias ao Brasil, os portugueses trouxeram com eles mais do que bagagem, hábitos e culturas. Em algum momento da história, ao desembarcarem por aqui, carregavam quatro caracteres que seriam reproduzidos através das gerações. Trata-se da V30M, mutação genética de uma proteína sintetizada pelo fígado e responsável por uma doença rara, com quase 5 mil casos estimados no Brasil e mais de 10 mil no restante do mundo. Esses números, porém, podem não representar a realidade da polineuropatia amiloidótica familiar (PAF), enfermidade de difícil diagnóstico e rápida progressão que, depois dos primeiros sintomas, costuma levar a óbito em 10 anos.

Embora essa mutação seja a mais prevalente em Portugal e no Brasil, há 120 outras variantes conhecidas associadas à doença. Independentemente do gene por trás da alteração na proteína transtirretina (TTR), porém, o mecanismo de ação é o mesmo. Alterada, a TTR passa a se acumular, na forma de fibras desordenadas, em múltiplos órgãos e sistemas do corpo. O primeiro deles costumam ser os nervos. Por isso, os sintomas iniciais, geralmente, incluem perda de sensação de frio e calor nos pés e nas mãos, fraqueza, dor neuropática, formigamento, dificuldade para andar e falta de equilíbrio. A doença evolui velozmente, e outros sinais e comprometimentos aparecem, incluindo cardiopatias, perda de peso, diarreia severa e impotência sexual.

Até agora, as opções de tratamento para os pacientes eram escassas. Mas um estudo apresentado no I Encontro Europeu de Amiloidose Transtirretina para Pacientes e Médicos, neste mês, em Paris, descreve uma nova molécula, a patisiran, que conseguiu, pela primeira vez, frear a progressão e reverter os danos já causados pela doença. Para o neurologista e pesquisador da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) Wilson Marques Junior, que trata e estuda a PAF há mais de duas décadas, o resultado do trabalho é um ponto de virada no prognóstico dos pacientes. “Com os resultados apresentados aqui, podemos dizer que houve uma mudança no rumo da doença”, afirma o neurologista, que participou do braço brasileiro do estudo Apollo em São Paulo. No total, a pesquisa incluiu 225 pessoas (oito do Brasil), divididas em tratamento (148 pacientes) e placebo (77 pessoas).

Os objetivos do estudo foram alcançados, com todos endpoints clínicos — critérios que avaliam a eficácia e a toxicidade da substância — positivos. Ao fim de 18 meses, os pacientes sob tratamento da molécula patisiran tiveram regressão dos sintomas, e a doença não progrediu, independentemente de sexo, região geográfica e grau de comprometimento dos nervos. Além da melhora dos sintomas neuropáticos, medida por escalas que avaliam tanto a qualidade de vida quanto questões como força muscular, status nutricional, índice de massa corporal, velocidade e precisão da marcha, entre outros, a substância se mostrou eficaz no combate aos efeitos negativos da doença no coração, o que foi verificado em exames de imagem e de plasma. No grupo do placebo, não houve melhora durante o tempo de estudo: ao contrário, a doença continuou evoluindo.


Processo biológico


O segredo por trás do patisiran é um mecanismo natural de controle de proteínas, descrito pelos cientistas Andrew Z. Fire e Craig C. Mello, que valeu a eles o Nobel de medicina de 2006. Até a pesquisa da dupla, sabia-se que a fabricação dos blocos construtores da vida dependia do RNA mensageiro. Contudo, os cientistas descobriram que, no núcleo de todas as células, existe um outro tipo de RNA, o de interferência (RNAi). Essa molécula silencia os genes que dão as ordens para a montagem proteica, evitando, assim, um excesso em sua produção.

“O que se fez aqui foi, em se conhecendo a existência desse processo biológico dentro das células, desenvolver uma molécula, no caso o patisiran, capaz de utilizar desse processo para controlar a produção da proteína, a TTR, que é a que, quando mutada, causa a doença”, explica o médico Antonio Santos dos Santos, doutor em biologia molecular e celular pela Universidade de Cambridge e líder global de amiloidose ATTR/doenças raras da farmacêutica Sanofi Genzyme. “Você está usando um processo biológico natural, que já existe, e uma droga que direciona esse processo biológico de controle da proteína que está causando a doença”, diz.

Com o gene responsável pela proteína silenciado, não há mais produção da versão mutante. E, com a capacidade de autolimpeza e reparo do organismo, as fibras amiloides vão sendo reduzidas dos órgãos onde se acumulam. Assim, não só a doença não progride como há regressão nos comprometimentos associados à PAF. Além disso, não houve efeitos colaterais significativos nos pacientes tratados.


Transplante limitado


Até agora, o que se tem de tratamento para a doença é o transplante de fígado, um procedimento, contudo, com índice elevado de mortalidade. Estima-se que até 30% dos pacientes vão morrer durante a cirurgia ou passados dois meses. Como quem é portador da PAF já tem o organismo muito fragilizado, o procedimento, que exige o uso de imunossupressores para o resto da vida, compromete ainda mais a saúde. “O transplante controla a progressão da neuropatia, mas o paciente melhora durante um tempo. Depois, volta a piorar”, ressalta o neurologista Wilson Marques Junior, da FMRP-USP.

Além desse procedimento, há uma droga, aprovada no Brasil no fim do ano passado, o tafamidis, que impede a desestabilização da TTR e, consequentemente, o acúmulo de fibras amiloides. A proteína fabricada pelo gene mutante, porém, continua sendo produzida. “Essa substância que a gente tem hoje tem outro foco de ação, já no fim da via da patogenia da doença. Aqui, estamos falando de uma droga que atua no começo da cascata, que inibe a produção da proteína mutante”, observa Marcondes Cavalcante França Júnior, professor de neurologia médica da Universidade de Campinas (Unicamp) e coordenador do Departamento Científico de Doenças Neuromusculares da Academia Brasileira de Neurologia. “O mecanismo de ação do patisiran é diferente, é no começo da cascata, e os resultados são muito mais expressivos. Pela eficácia e pela segurança, ele tem muita chance de se tornar padrão ouro do tratamento da PAF”, acredita.

30%
Dos pacientes com PAF morrem durante o transplante de fígado ou até dois meses depois da cirurgia. O procedimento é uma das opções de tratamento
 
 
 
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