Cientistas identificam células que podem servir de alvo para tratamento do Alzheimer

Acumulados no cérebro, neurônios envelhecidos podem estar ligados ao surgimento da doença neurodegenerativa que acomete principalmente idosos. Células descobertas por cientistas estadunidenses poderão ser alvo de futuros tratamentos

Correio Braziliense

postado em 11/12/2021 06:00

(crédito: Wake Forest School of Medicine/Divulgação)

Pela primeira vez, cientistas identificaram uma população rara de células envelhecidas e potencialmente tóxicas em cérebros humanos que pode servir como alvo para um novo tratamento para a doença de Alzheimer. O estudo, publicado na edição de ontem da revista Nature Aging, foi liderado por Miranda Orr, professora-assistente de gerontologia e medicina geriátrica da Wake Forest School of Medicine, e financiado pelo Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA e pelo Instituto Nacional de Envelhecimento.

As células senescentes são velhas, doentes, não podem se reparar adequadamente e não morrem quando deveriam. Em vez disso, funcionam de forma anormal e liberam substâncias que matam as estruturas saudáveis circundantes, além de causarem inflamações. Com o tempo, continuam a se acumular nos tecidos do corpo, contribuindo para o processo de envelhecimento, o declínio neurocognitivo e cânceres.

Uma pesquisa conduzida por Orr em 2018 mostrou que essas células se acumularam em modelos de camundongos da doença de Alzheimer, onde contribuíram para a perda de células cerebrais, inflamação e problemas de memória. Quando os pesquisadores usaram uma terapia para limpá-las, foi possível interromper a progressão da doença e a morte celular.

"No entanto, até agora, não sabíamos até que ponto as células senescentes se acumulavam no cérebro humano e como elas realmente se pareciam", disse Orr. "Foi como procurar a proverbial agulha em um palheiro, exceto que não tínhamos certeza de como era a agulha", ilustra.

Usando análises estatísticas sofisticadas, a equipe de pesquisa foi capaz de avaliar grandes quantidades de dados. No total, os cientistas traçaram o perfil de dezenas de milhares de células cerebrais de pessoas que morreram com a doença de Alzheimer. O plano dos pesquisadores era, primeiro, determinar se as células senescentes estavam lá. Depois, identificar quantas eram e de qual tipo. Eles conseguiram.

Proteína tau

A equipe descobriu que, aproximadamente, 2% das células cerebrais eram senescentes e identificou o tipo de célula e as características. Os resultados do estudo indicam que se tratavam de neurônios, as unidades fundamentais do cérebro, responsáveis por processar informações, além de essenciais para a função da memória. Eles também são as células primárias perdidas na doença de Alzheimer.

Em seguida, a equipe de Orr procurou determinar se os neurônios senescentes tinham emaranhados — acúmulos anormais da proteína da tau, que pode se acumular dentro dos neurônios na doença de Alzheimer. Esses emaranhados estão intimamente relacionados à gravidade da doença, o que significa que quanto mais os indivíduos os têm em seus cérebros, pior a memória, disse Orr.

Os pesquisadores descobriram que os neurônios senescentes não apenas apresentavam emaranhados, mas também se sobrepunham a tal ponto que era difícil distingui-los. Por último, a equipe validou as descobertas examinando um corte diferente de amostras de tecido cerebral post-mortem de pessoas com Alzheimer. "Agora que identificamos essas células no cérebro, abrimos a porta para muitas possibilidades, incluindo opções de tratamento para pessoas com Alzheimer", disse Orr.

Novos testes

A cientista está em processo de lançamento de um ensaio clínico de fase 2 para testar os efeitos da eliminação de células senescentes em adultos mais velhos com deficiência cognitiva leve ou Alzheimer em estágio inicial. A intervenção, que foi descoberta pelos colaboradores de Orr na Clínica Mayo, consiste na administração de um medicamento, aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, projetado para limpar células cancerosas em combinação com um flavonoide, um antioxidante derivado de plantas.

A terapia funcionou bem em modelos de camundongos com doença de Alzheimer e provou ser segura em humanos com outras condições, conforme relatado, anteriormente, por uma equipe envolvendo a Wake Forest School of Medicine, a University of Texas Health em San Antonio e a Mayo Clinic. Os três locais voltarão a colaborar no ensaio clínico. "A pesquisa inovadora de Orr se destaca como uma maneira nova e empolgante de atingir um dos muitos fatores subjacentes que contribuem para a doença de Alzheimer", disse Howard Fillit, diretor executivo fundador e diretor de ciências da Alzheimer's Drug Discovery Foundation.

"Orr e sua equipe estão abrindo o caminho na pesquisa sobre envelhecimento para a doença de Alzheimer, apontando para um novo alvo de possíveis tratamentos", continuou Fillit. "Isso é especialmente excitante para o campo, pois, agora, sabemos que precisaremos de drogas que funcionem contra os muitos processos biológicos subjacentes que dão errado à medida que envelhecemos, como o acúmulo de células senescentes tóxicas, e que contribuem para a doença de Alzheimer."

Droga contra Parkinson é refinada

Uma molécula que se mostra promissora na prevenção da doença de Parkinson foi refinada por cientistas da Universidade de Bath, no Reino Unido, e tem potencial para ser desenvolvida como uma droga para tratar a doença neurodegenerativa mortal, disseram os pesquisadores. Essa enfermidade é caracterizada por uma proteína específica em células humanas com "dobramento incorreto" onde se torna agregada e apresenta mau funcionamento. Trata-se de uma estrutura abundante no cérebro humano.

"Muito trabalho ainda precisa acontecer, mas essa molécula tem o potencial de ser um precursor de uma droga", comenta Jody Mason, que liderou a pesquisa. "Hoje, existem apenas medicamentos para tratar os sintomas do Parkinson —esperamos desenvolver um que possa devolver a saúde às pessoas, mesmo antes do aparecimento dos sintomas."

Quando dobrada incorretamente, a proteína alfa-sinucleína (S) se acumula em grandes massas, conhecidas como corpos de Lewy. Elas consistem em agregados S, que são tóxicos para as células cerebrais produtoras de dopamina, causando-lhes a morte. É essa queda na sinalização do neurotransmissor que desencadeia os sintomas da doença de Parkinson, à medida que os sinais transmitidos do cérebro para o corpo se tornam barulhentos, levando aos tremores característicos dos pacientes.

No estudo, o grupo de Bath identificou e ajustou a molécula chamada 4554W para otimizar sua função. A nova versão — 4654W (N6A) — contém duas modificações na sequência de aminoácidos e provou ser significativamente mais eficaz na redução do dobramento incorreto de S, na agregação e na toxicidade.

A pesquisa também tem implicações para a doença de Alzheimer, diabetes tipo 2 e outras doenças humanas graves, em que os sintomas são desencadeados pelo dobramento incorreto das proteínas, disseram os autores do estudo, publicado no Journal of Molecular Biology. No entanto, eles ressaltam que, mesmo que a molécula modificada continue a ter sucesso em experimentos de laboratório, a cura para a doença ainda está a muitos anos de distância.