Considerados uma revolução no tratamento da obesidade, medicamentos da classe dos agonistas do receptor de GLP-1, como semaglutida e tirzepatida, geralmente resultam em perda de peso significativa, mas, para alguns pacientes, o resultado pode ser limitado. O mesmo ocorre com efeitos colaterais: enquanto muitos toleram náuseas e vômitos, alguns usuários das "canetinhas emagrecedoras" precisam interromper o tratamento pela intensidade desses sintomas. Parte dessa diferença pode ser explicada por fatores genéticos, segundo um artigo publicado na revista Nature.
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O estudo do Instituto de Pesquisa 23andMe, na Califórnia, analisou dados de 27.885 pessoas que relataram o uso desses medicamentos. Desenvolvidos originalmente para tratar diabetes tipo 2, os agonistas de GLP-1 passaram a ser usados amplamente no controle de peso, porque reduzem o apetite, retardam o esvaziamento gástrico e melhoram a secreção de insulina. No Brasil, os remédios do tipo já representam 4% do mercado farmacêutico, segundo uma pesquisa do Itaú/BBA, e 22% das pessoas que recebem acima de dez salários mínimos já experimentaram alguma das substâncias.
Apesar da eficácia média expressiva — em torno de 10% de perda de peso corporal em estudos clínicos — a resposta varia muito. Enquanto alguns pacientes perdem mais de 25% do peso, outros praticamente não apresentam mudança ou até ganham gordura. Segundo os autores da pesquisa publicada na Nature, a variabilidade os motivou a investigar o papel da genética. Para eles, saber que variantes podem influenciar o emagrecimento e os efeitos adversos abre caminho para uma abordagem mais personalizada no tratamento da obesidade, baseada no perfil genético de cada paciente.
Gastrointestinais
A análise identificou uma variante específica no gene GLP1R — que codifica o receptor alvo desses medicamentos — associada a maior perda de peso. Cada cópia dessa versão foi relacionada a uma redução adicional de aproximadamente 0,76 kg. Além disso, os cientistas encontraram mutações no GLP1R e no GIPR relacionadas a um risco aumentado de efeitos gastrointestinais, especialmente náuseas e vômitos.
"Ao mostrar que variantes nos genes GLP1R e GIPR, justamente os alvos dessas medicações, estão associadas tanto à eficácia quanto aos efeitos colaterais, como náuseas e vômitos, o estudo traz um ponto extremamente importante", avalia a médica Fernanda Parra, pós-graduada em endocrinologia e metabologia, que atua em São Paulo. "Isso ajuda a explicar algo que a gente já observa na prática: não é falta de esforço do paciente quando ele não responde bem ou quando tem mais efeitos adversos, é uma questão biológica", diz. Segundo Parra, no curto prazo, isso ainda não muda a forma de prescrição, mas ajuda a conduzir o tratamento. "Traz mais individualização, mais ajustes finos e menos julgamento."
Eficácia
Curiosamente, os dados do estudo indicam uma possível relação entre maior eficácia e incidência mais significativa de efeitos adversos. Os pacientes que sofrem mais náusea ou vômito tendem, em média, a perder mais peso — isso já foi sugerido por estudos anteriores e, agora, reforçado pela análise genética.
"Os agonistas de GLP-1 atuam em diferentes mecanismos do organismo, principalmente no chamado eixo intestino-cérebro, que regula a fome, a saciedade e o comportamento alimentar. Os sintomas gastrointestinais, como náuseas ou vômitos, estão relacionados justamente a essa ação mais intensa sobre esses mecanismos", explica Eliane Dias JK, PhD em endocrinologia e metabologia pela Universidade de São Paulo (USP), onde atua. A sensibilidade maior aos efeitos colaterais pode levar a uma redução maior da ingestão alimentar, justificando a associação encontrada. A médica, porém, ressalta que não é preciso sofrer com vômitos e náuseas para garantir a eficácia do tratamento.
Os pesquisadores também avaliaram fatores não genéticos que influenciam a resposta ao tratamento. Sexo, idade, tipo de medicamento, dose e tempo de uso mostraram impacto significativo. Mulheres, por exemplo, tiveram maior perda de peso média do que homens. Já a idade apresentou efeito inverso: a cada década adicional, a eficácia caiu cerca de 0,5% em termos de redução do índice de massa corporal (IMC).
Outro fator relevante foi a presença de diabetes tipo 2. Pessoas com a doença tiveram resposta menor ao tratamento, com redução média inferior de quase três pontos percentuais no IMC em comparação a indivíduos sem diabetes. Os autores também observaram diferenças de resposta entre grupos populacionais, com maior eficácia entre indivíduos de ascendência europeia, seguidos por latino-americanos e, por fim, afro-americanos. No entanto, os próprios pesquisadores destacam a necessidade de ampliar a análise porque os dados genéticos foram fornecidos predominantemente por descendentes de europeus.
Para a endocrinologista Eliane Dias JK, pesquisas como a publicada na Nature indicam que a personalização do tratamento da obesidade deve se intensificar nos próximos anos. "Ao combinar informações sobre fatores clínicos, como excesso de gordura visceral e comorbidades, com dados genéticos, metabólicos e hormonais, pode-se criar um perfil mais detalhado de cada paciente. Com isso, seria possível prever com maior precisão quem tende a responder melhor a determinados medicamentos ou quem pode ter maior risco de efeitos adversos, um modelo que já vem sendo utilizado em outras áreas da medicina, como a oncologia."
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