Células de defesa podem ajudar a explicar longevidade excepcional

Estudo avalia como superidosos alcançam a velhice saudável. Segundo os pesquisadores, a chave do mistério está na expansão seletiva de certas células T, mesmo com a idade avançada

Células T explicam o segredo da imunidade em idade avançada. Para chegarem a essa conclusão, os cientistas analisaram amostras de sangue de 28 adultos, em três faixas etárias: 70 a 99, 100 a 109 e 110 anos ou mais

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O sistema imunológico humano possui células especializadas chamadas linfócitos T citotóxicos CD4 (CD4 CTLs) capazes de destruir estruturas tumorais em alguns tipos de câncer. Quando uma pessoa adoece, elas se multiplicam em um processo chamado expansão clonal para ajudar a combater a infecção. Agora, em um novo estudo publicado, ontem, na revista Cell Reports, pesquisadores liderados pela Universidade de Osaka, no Japão, mostram que essas agentes imunológicas também podem desempenhar um papel no envelhecimento saudável entre pessoas supercentenárias.

"O envelhecimento imunológico não é simplesmente um processo de declínio", afirma o primeiro autor, Kosuke Hashimoto, professor associado da Universidade de Osaka. "A expansão seletiva de certas células T sugere que, mesmo em idade extremamente avançada, o sistema imunológico pode continuar a se adaptar aos desafios relacionados à idade."

De acordo com a publicação, os linfócitos T citotóxicos CD4 são uma assinatura celular dos supercentenários, pessoas que vivem até os 110 anos ou mais. Durante o estudo, os pesquisadores descobriram que essas células se expandem e se adaptam nessa população idosa.

"Os linfócitos T citotóxicos CD4 são uma população de células T atípicas e relativamente raras", disse o primeiro autor. "Portanto, seu aumento acentuado em supercentenários pode fornecer pistas importantes sobre como o sistema imunológico é mantido em idades extremamente avançadas."

Para o trabalho, os cientistas analisaram amostras de sangue de 28 adultos, divididos em três faixas etárias: 70 a 99, 100 a 109 e 110 anos ou mais. A proporção de linfócitos T citotóxicos CD4 aumentou com a idade, com percentuais médios de 4%, 9,6% e 17,6%, respectivamente.

Embora os resultados sugiram que a expansão de CTL CD4 comece por volta dos 100 anos, esse fenômeno não foi exclusivo de centenários e supercentenários. Entre os voluntários, um com menos de um século de vida apresentou a maior proporção dessas estruturas. Em seguida, a equipe analisou os receptores de células T dos participantes e descobriu que os linfócitos T citotóxicos CD4 se clonam quando o sistema imunológico está sob ataque. 

No estudo, o clone mais proeminente representou, em média, 33,3% dos linfócitos T citotóxicos CD4, indicando que os idosos podem estar respondendo a ameaças imunológicas persistentes. Em uma amostra de sangue de um centenário, um único clone representou 53,8% dos CTL CD4.

Respostas imunes

Em seguida, os pesquisadores compararam as sequências de receptores do clone de CTL CD4 mais prevalente de cada participante com as de um banco de dados público. Quase 30 correspondências pertenciam a pessoas com câncer, especificamente tumor de pulmão, mama e fígado. Como nenhum dos centenários ou supercentenários estudados havia sido diagnosticado com esses tipos de doença, os cientistas  levantaram a hipótese de que a expansão de CTL CD4 poderia refletir respostas imunes precoces.

"Alguns linfócitos T citotóxicos CD4 podem reconhecer alvos relacionados ao câncer, embora seus alvos exatos permaneçam desconhecidos", diz Hashimoto. O estudo, que se concentrou nas células T circulantes no sangue, não prova que ter uma abundância de CTLs CD4 previna o câncer ou faça com que uma pessoa viva mais tempo. A equipe afirma que o próximo passo é pesquisar como essas células se comportam nos tecidos humanos.

Segundo Rinaldo Pereira, professor de genética médica e imunologia da Universidade Católica de Brasília (UCB), o primeiro passo para tornar essa descoberta uma estratégia para o envelhecimento saudável é identificar com precisão quais antígenos desencadeiam essas respostas. "Sem conhecer o alvo, não é possível projetar intervenções seguras. E, no trabalho, os clones de CD4 citotóxicos eram únicos para cada voluntário, ou seja, contavam uma história individual."

"Há, também, um risco real: o acúmulo excessivo de CD4 citotóxicos está associado a doenças autoimunes e inflamação crônica em outros contextos. O caminho mais imediato e realista é usar essas descobertas para desenvolver biomarcadores capazes de monitorar o risco de câncer e prever trajetórias de envelhecimento. Antes de intervir, é preciso aprender a medir", completou.

"À medida que envelhecemos, células anormais, incluindo células senescentes e cancerosas, tornam-se mais comuns. Nossos resultados sugerem que a adaptação imunológica a essas mudanças pode contribuir para uma longevidade excepcional", destacou Hashimoto.

Duas perguntas para

Arquivo pessoal - Daniele Amaro, oncologista, cofundadora do canal Longidade e especialista em longevidade

O estudo mostra um aumento expressivo de linfócitos T citotóxicos CD4 em pessoas com mais de 100 anos. O que essa descoberta revela sobre a relação entre sistema imunológico e longevidade?

Essa descoberta é muito interessante porque nos ajuda a abandonar uma visão simplista de que o sistema imunológico necessariamente vai apenas “enfraquecendo” à medida em que envelhecemos. O que parece acontecer nos indivíduos que alcançam idades extremas é algo mais complexo: existe perda de algumas funções, evidentemente, mas também existe adaptação. Nesse estudo, a proporção de linfócitos T citotóxicos CD4 aumentou progressivamente entre os grupos avaliados: a mediana foi de cerca de 4% entre 70 e 99 anos; 9,6% entre 100 e 109 anos e 17,6% nos indivíduos com 110 anos ou mais. Essas são células relativamente raras, capazes de adquirir uma função citotóxica, ou seja, de reconhecer e destruir células consideradas anormais. O fato de estarem tão expandidas nos supercentenários sugere que a longevidade excepcional talvez esteja associada não simplesmente a um sistema imunológico “jovem”, mas a um sistema imunológico que envelheceu de maneira particularmente eficiente e adaptativa. Isso é importante porque, ao longo das décadas, acumulamos células senescentes, alterações moleculares e células potencialmente pré-malignas. Manter mecanismos eficientes de vigilância contra essas alterações pode ser uma das características de quem consegue chegar aos 100 ou 110 anos preservando melhor a saúde. O estudo levanta exatamente essa possibilidade, embora ainda não demonstre causalidade.

É possível que a expansão desses linfócitos seja uma das razões pelas quais alguns indivíduos conseguem envelhecer de forma mais saudável, ou eles seriam apenas uma consequência de um sistema imunológico que já envelheceu de maneira diferente?

Essa é provavelmente a pergunta mais importante que o estudo deixa aberta. Nesse momento, as duas possibilidades são plausíveis. Essas células podem participar ativamente da longevidade, ajudando a eliminar células infectadas, senescentes ou potencialmente malignas ao longo da vida. Mas também podem ser uma espécie de “marca” de pessoas cujo sistema imunológico, por razões genéticas e ambientais, conseguiu se adaptar melhor ao envelhecimento. O desenho deste estudo não permite separar causa de consequência. Ele é observacional e avaliou apenas 28 indivíduos distribuídos em três grupos etários. Além disso, os pesquisadores estudaram células presentes no sangue, e ainda não sabemos se essas mesmas células estão exercendo uma atividade protetora nos tecidos, que é onde efetivamente surgem muitos tumores e outras alterações relacionadas à idade. Portanto, eu diria que encontramos uma assinatura imunológica associada à longevidade excepcional, mas ainda não um mecanismo comprovadamente responsável por ela. Essa distinção é muito importante.

Daniele Amaro, oncologista, cofundadora do canal Longidade e especialista em longevidade